Miles Morales est un adolescent afro-américain et portoricain qui vit à Brooklyn et s'efforce de s'intégrer dans son nouveau collège à Manhattan. Mais sa vie se complique quand il se fait mordre par une araignée radioactive et se découvre des super-pouvoirs. Dans le même temps, le plus redoutable cerveau criminel de la ville, le Caïd, a mis au point un accélérateur de particules capable d'ouvrir un portail sur d'autres univers. Son invention va provoquer l'arrivée de plusieurs autres versions de Spider-Man dans le monde de Miles...