Le 30 novembre 1803, les États-Unis d'Amérique achètent la Louisiane à Napoléon. Le Président Jefferson décide alors d'envoyer deux explorateurs Meriwether Lewis et William Clark à la découverte de cette immense terra incognita. Dans le jeu, chaque joueur conduira sa propre expédition, complétée par les indiens et les trappeurs rencontrés tout au long du voyage. Lewis et Clark est un jeu de course très original, puisque la progression est le résultat de combos de cartes et de "pose d'ouvriers" sur le plateau de jeu.